神经外科前沿

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2019-07-10 11:03:17 转载

[专访]北京天坛张建国:DBS治疗帕金森病的技术突破将出现在哪里

原创：最新医学情报尽在神外前沿 2016-12-07

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神外前沿讯，在上一期的专访《天坛医院张建国: 神经调控可以“替代”部分手术》（点击标题打开）中，北京天坛医院功能神经外科主任、中华医学会功能神经外科学组主委、北京市神经外科研究所功能神经外科研究室主任张建国教授系统的向我们介绍了VNS（迷走神经刺激术）在癫痫外科治疗中的应用前景和适应症范围。

其实，在功能神经外科领域应用的更为广泛和成熟的则是DBS（脑深部电刺激）对帕金森病的治疗。

张建国教授带领的北京天坛医院功能神经外科，最早在国内开展DBS手术治疗帕金森病，目前每年完成DBS手术500多侧，成功率达99％以上。而且在国际上创造性地应用丘脑底核电刺激成功治疗了迟发型肌张力障碍等，使得该领域中国科研与临床达到国际先进水平。

张建国教授还与清华大学李路明教授联合研发国产脑深部电刺激器，目前已经在国内120家单位完成了5000例次以上的DBS手术，极大降低了医疗费用，减轻广大患者负担。

DBS技术在中国功能神经外科领域应用前景广阔，目前中国有近200万帕金森病患者，到2030年将达到494万，占世界的一半，而目前完成DBS手术的患者只占1%。

DBS未来有哪些技术值得期待和关注，张建国教授指出，主要包括3T核磁兼容、可感知的刺激器、术后的远程调控和变频刺激等。

以下是《神外前沿》与张建国教授的对话实录：

神外前沿：DBS的适应症是什么？

张建国：DBS技术经过十几年的探索，适应症范围还是比较广泛的，作为一种疗法，对多种疾病都有效果，这个也不是很常见的。DBS适应症中最大的一类就是运动障碍性疾病，包括帕金森病、肌张力障碍、特发性震颤等等。

再有一类就是精神疾病，像强迫症，美国FDA已经批准了，还有尝试治疗抑郁症、抽动秽语综合征等心理疾病。

精神疾病中强迫症包括很多种，比如厌食症、网瘾、药物依赖等。还有发作性的疾病，像癫痫，除了VNS，现在DBS也在做，丘脑前核电刺激欧盟和加拿大已经批准了。还有疼痛，如脊髓电刺激等。相对来讲，神经调控治疗的范围还是比较广的。

神外前沿：帕金森病在DBS治疗中什么比例？

张建国：帕金森病占DBS治疗运动性障碍疾病80%以上，我们自己的统计是88%左右，目前帕金森病做的是越来越多。国内现在有近200万帕金森患者，到2030年将达到494万，占世界的一半。

欧洲近160万帕金森病患者，完成了6%的DBS手术量，美国42万帕金森病人，完成了DBS手术是8%，中国只完成了1%左右的DBS手术。欧洲的目标是完成58%，自然病史20年的话，前五年是不需要手术的，后五年也没有办法做手术了，只有中间大约10年的时间是手术的时间窗。

对于帕金森病，需要和帕金森综合征鉴别，只有帕金森病DBS效果好，帕金森综合征不适合手术治疗。

帕金森病的诊断有英国的脑库标准，也有咱们国家的治疗指南。即使最有经验的内科医生，早期诊断也有25%的误诊率，但是好在这个病并不是一得病就需要手术。我们内外科共同撰写的帕金森病诊断指南上也是说发病后五年，指的就是出现运动障碍症状，像震颤、僵直、运动迟缓等症状。

神外前沿：DBS手术治疗帕金森病的时间窗如何把握？

张建国：一旦确诊帕金森病之后，早期建议药物治疗，这个阶段药物治疗效果特别好，大约3-5年的时间。60年代，左旋多巴出现后，药物治疗效果非常明显，当时就有人断言外科手术在帕金森病治疗上要销声匿迹了。但是后来发现药物治疗三五年之后，并不像原来想象的那么好，而且有一些药物的副作用。

这时大家就想到了手术治疗，早期还是毁损手术，靶点定的准确的话，也有一些效果比较好的。

如果说六十年代左旋多巴问世是帕金森病治疗史上一场革命的话，DBS就是一个里程碑，对于药物出现一些并发症以后，我们可以通过DBS手术来解决这些问题，大概能够保持5-10年比较好的状态。

神外前沿：DBS手术治疗帕金森病，国外国内是怎么样一个发展历程？

张建国：1987年，法国功能神外医生Benabid教授最早做DBS，最初做电生理监测，都是低频刺激，忽然一次意外给了高频刺激，结果发现病人的手不抖了，也没有明显的副作用，由此产生了DBS。基于他所作出的成绩，2014年美国拉斯科医学奖颁发给了他，而拉斯科奖是诺贝尔奖的风向标，有48%的获奖者获得了诺贝尔奖。与Benabid教授同时获得拉斯科奖还有美国科学家Delong教授，他阐明了DBS治疗帕金森病机制丘脑底核刺激环路理论。

尽管神经外科医生对神经科学作出了杰出的贡献，但是非常遗憾的是在2014年之前没有任何一个神经外科医生获得拉斯科奖或诺贝尔奖。尽管有神经科学家借助神经外科的平台获得过诺贝尔奖。

1993年，DBS在欧洲获CE标准通过，美国在1997年获得FDA通过，中国是1998年引进到国内的，在北京天坛医院做了第一台手术。当时天坛请的外国专家来做了两台手术，一个双侧的，另外一个是单侧的。

当时价格比较贵，所以也没有推广开。DBS最初的发展艰难，我们后来做了一个统计，从1998年到2003年这六年中，全国只完成了312例手术，2003年到2009年这后6年中，就完成了1770例，在2010年到2012年就完成了2355例，应该说发展还是比较快的。

现在每年完成1000多例手术，全国范围内，包括国产和进口的设备。美敦力DBS可充电产品在2013年进入中国，同年，国产清华品驰DBS上市。

神外前沿：中国国产DBS是怎样自主研发的？

张建国：2000年的时候，清华大学李路明教授来到天坛医院，当时向王忠诚院士咨询。2003年这个产品开始研发，2005年国产DBS样机问世，2006年由我们在北京市神外研究所做动物实验，2009年在天坛医院做了第一例帕金森病人的临床试验，到现在整整7年。

2009年11月26日，在天坛医院做了第一例临床试验的时候，当时王院士还亲自到手术室去看了，手术效果很好。第一期临床试验我们做了40例，两年的时间才完成。后来我们做可充电DBS的临床试验，53例只用了三个多月就完成了。由我们牵头共完成了三个DBS三期临床试验，一个是单通道的，另外是双通道不充电，还有一个双通道可充电的，后来的临床试验协和医院、珠江医院和解放军总医院等都参与进来了。分别由国家十一五、十二五科技支撑计划支持。

2013年国产DBS产品上市以来，至今有近120家单位可以开展这个工作，总计完成了5000侧的植入量，发展的非常好。

神外前沿：自主研发的DBS有哪些技术突破？

张建国：国产的设备出现之后，从最初的跟踪与并行，到现在慢慢开始引领一些技术，引领的这些技术有几个方面：

第一，3T核磁兼容，已经通过伦理，开始做临床试验了，这是全球第一例。现在的病人做完了DBS手术，只能做1.0或1.5的核磁，但是不允许做3.0的核磁。帕金森病很多患者是老年人，可能还患有其他疾病，很多情况下是需要做高场强核磁检查的。我们最新研究的是不但可以做3.0核磁，未来有可能在DBS开机状态下做核磁，这有利于对大脑的研究。

第二个是可感知的刺激器，刺激大脑的同时可以把大脑的电信号引出来，看看大脑核团局部场电位的改变，意义在于对大脑的研究。研究出来之后可以做反馈刺激。现在的DBS都是开环刺激，一天24小时开机，不停的刺激。实际上可能并不需要这样。国外有个临床试验，做闭环刺激，需要的时候再刺激，其疗效更好。大脑在长期电刺激下是否会产生不良影响？这也有很多人在怀疑。比如说有些病睡着了之后，是不是可以不给刺激，根据电信号有需求时再给予刺激。国外的三个对照组的临床试验显示，最好的效果是需要时刺激，即闭环刺激，其次是连续刺激，再次是随机刺激。

第三个是远程程控，目前国外也在做，清华品驰也在做。DBS手术需要可逆的，可调节的，因为病人随时在变化。现在病人是可以自己调，但调不太好，还要去培训。远程程控不是远程视频指导，而是当地医生连接好，屏幕上显示参数，我们在北京就能直接调，病人就有反应，这个就很方便路途遥远的患者。

第四个是变频刺激，现在国产DBS就有这个功能，我们做DBS手术，病人到了中晚期会出现起步困难、摔跤、平衡等问题，常规刺激模式效果不太好，常规刺激只是高频的刺激，我们现在做变频刺激，高频低频轮流刺激。这个技术被看好，很有前景。

我们和清华大学合作，成立了国家的工程实验室，在2012年获得了高校10大科技进展，2015年获得了北京市科技进步一等奖。2015年，清华大学和北京天坛医院，我们两个团队又获得国家创新团队。

神外前沿：DBS和药物治疗的性价比哪个更好？

张建国：有人做过统计，药物治疗和DBS相比，细算起来药物只并不经济。当然也不能这么算，应该说到什么阶段就需要什么样的治疗，并不是可选择的。而且到了一定阶段，手术和药物是分不开的，必须在一起才能达到最好的治疗，不应该把两者对立起来。

神外前沿：DBS手术和药物在帕金森病上适应症的区别在哪里？

张建国：早期药物作用很好，当药物出现副作用时，需要手术时，手术可以减少药物的用量，但是不能把药物停下来。

神外前沿：DBS手术推广上遇到的主要是患者观念还是内科医生的观念问题？

张建国：都有，但是外科医生绝不允许离开内科医生做DBS，我们应该以疾病为单元，以人为中心，不是按科室来区分。

DBS手术包括术前评估、术后程控和调整，这些都不离开内科医生。包括我们刚刚完成的专家共识，特别强调了术后程控，这些都需要多学科来合作。

美国占98%以上都是内科推荐患者来做DBS，而中国的比例正相反。所以我们在不同的场合都在呼吁，内外科多学科合作，这样才能把DBS更合理的应用给病人。现在已经有越来越多的内科医生来参与。

神外前沿：DBS治疗未来出现哪些技术热点？

张建国：一个是手术时间窗的问题，对于进展性疾病，我们关注手术时机很重要。比如肌张力障碍，是 DBS治疗中仅次于帕金森病的第二大病种，也是效果非常好的。在这里领域中，中国在世界领域中作出了贡献。肌张力障碍分为原发和继发，国际上已经证明了DBS对原发全身性的肌张力障碍有效，苍白球做电刺激证实效果很好，但没想到用丘脑底核做电刺激具有一样的效果，这个是咱们国内最先开创的，是我们天坛和上海最早做的，最初国外并不认可，现在也认可了。我们最早2003年的病例，现在效果很好，目前是间断刺激，基本走上正轨了。

DBS新进展方面，一个是手术时间窗，现在研究帕金森病越早做越好，有一篇文献显示，恶化的风险可以减少50%-80%。我们建议在运动并发症出现时就做，不能再出现幻觉或摔跤、痴呆了，到这个时候再做就没有意义了。

第二个是定位技术，靶点定位上我们有影像定位，我们现在已经做到了，用核磁能够清晰显示靶点，还有各种影像定位技术。

另外还有电极植入的技术包括机器人ROSA这种导航技术使得定位也很准确。还有靶点的定位技术，术后的影像后处理，可以看电极植入是否准确。还有方向可控电极，刺激的方向能够控制，根据核团的形态来进行设计，比如向右侧刺激或向左侧刺激，可以最大限度达到治疗效果而较少的出现并发症。再有就是闭环刺激、远程程控，这些都是未来发展的方向。

本文由《神外前沿》采写编辑，首都医科大学附属北京天坛医院张建国教授修改并终审。